达拉非尼(Dabrafenib)的说明书

达拉非尼的作用机制主要是通过与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制其激酶活性，目前拥有广泛适应症。达拉非尼已在中国上市，已进入中国医保，本文就达拉非尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

达拉非尼被适应症为单药治疗经fda批准的BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2.BRAFV600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗经fda批准的BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

3.BRAFV600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

达拉非尼与曲美替尼联合用于辅助治疗经fda批准的试验检测到BRAFV600E或V600K突变的黑色素瘤患者，并在完全切除后累及淋巴结。

4.BRAFV600E突变阳性转移性NSCLC

达拉非尼与曲美替尼联合用于治疗经fda批准的BRAFV600E突变的转移NSCLC患者。

达拉非尼还存在其他适应症，您可以阅读药品详细说明书进行了解。

(二)用法用量

1、BRAFV600检测

本品联合曲美替尼治疗前，须通过国家药监局批准的检测方法进行BRAFV600突变检测，确认为BRAFV600突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

2、剂量与给药方法

本品的推荐剂量为150mg每日两次(相当于300mg每日总剂量)。本品需联合曲美替尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。

本品应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用，给药间隔约12小时。应在每天相同时间服用本品。

如果错过一剂本品，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。

当本品联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每日一次，与在早晨或晚上给药的本品一起服用。请勿打开、压碎或打破本品。

3、剂量调整

本品两种规格，50mg和75mg，可用于有效地管理剂量调整需求。

可能需要中断治疗、减少剂量或停止治疗以管理不良反应。

对于皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)或新的原发性黑色素瘤不良反应，不建议进行剂量调整或暂停。

在给予本品联合应用曲美替尼治疗时，如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与甲磺酸达拉非尼相关的不良反应(葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤)，以及主要与曲美替尼相关的不良反应(视网膜静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)、间质性肺病(ILD)/肺炎炎症和单纯性静脉血栓栓塞)，仅需对其中一种治疗进行剂量调整。达拉非尼的用法用量较为复杂，对于出现严重不良反应的患者，可能需要在医生的指导下调整药物剂量，甚至停用药物。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚未明确

(五)副作用

由于临床试验在多种不同的条件下展开，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

(一)BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤

1、甲磺酸达拉非尼单药治疗

在一项多中心、国际性、开放性、随机(3：1)、对照试验(BREAK-3)中评价了本品的安全性，250名BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者随机接受以下两种治疗：

应用本品治疗的患者中最常见的不良反应(≥20%)按发生率降序排列为：皮肤角化症、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和掌跖红肿综合征(PPES)。

致本品剂量减少的最常见(≥2%)不良反应为发热(9%)、PPES(3%)、寒战(3%)、疲乏(2%)和头痛(2%)。

2、甲磺酸达拉非尼联合应用曲美替尼治疗

在559名未接受既往治疗的、BRAFV600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者中评价了本品联合应用曲美替尼治疗的安全性，两项试验排除以下患者：左心室射血分数异常、6个月内有急性冠脉综合征病史、有Ⅱ级或以上充血性心力衰竭(纽约心脏协会)病史、有RVO或RPED病史、QTcB间期≥480ms、难治性高血压、未能控制的心律失常、活动性脑转移或已知G6PD缺乏症病史。

在COMBI-d和COMBI-v研究中接受本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，与本品相关的最常见不良反应(≥20%)为：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛和咳嗽。

入选COMBI-d研究患者的人口统计学和基线肿瘤特征见[临床试验]。给予本品联合应用曲美替尼治疗患者中，本品的中位暴露时间为11个月(范围：3天至30个月)。209名给予本品联合应用曲美替尼治疗的患者中，26%的患者本品治疗时间超过6个月至12个月，46%的患者本品治疗时间超过1年。

在COMBI-d研究中，本品联合应用曲美替尼治疗的患者中：11%的患者发生了导致本品停药的不良反应，最常见的为发热(1.9%);26%的患者发生了导致本品剂量减少的不良反应，最常见的为发热(14%)、中性粒细胞减少症(1.9%)、皮疹(1.9%)和寒战(1.9%);56%的患者发生了导致本品剂量中断的不良反应，最常见的为发热(35%)、寒战(11%)、呕吐(7%)、恶心(5%)和射血分数降低(5%)。

3、BRAFV600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗

在COMBI-AD研究中，纳入435名至少接受一剂研究药物治疗的、BRAFV600突变阳性的、完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者，评价了给予本品联合应用曲美替尼治疗时本品的安全性。

给予本品联合应用曲美替尼治疗患者最常见的不良反应(≥20%)为发热、疲乏、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。

分别有25%、35%和66%的患者发生了导致本品停药、剂量减少或剂量中断的不良反应;最常见的不良反应为发热和寒战。

(二)COMBI-APlus试验(发热管理研究)

COMBI-APlus评估了在完全切除后接受本品联合曲美替尼用于辅助治疗BRAFV600突变阳性黑色素瘤患者中应用修订后发热管理方法对发热相关结局的影响。当患者体温≥38℃时，根据发热管理方法，中断了本品和曲美替尼两药治疗。

93名患者中，53名(57%)患者给予本品联合应用曲美替尼治疗时间>6个月，27名(29%)患者给予本品联合应用曲美替尼治疗时间≥1年。中位年龄为65岁(范围：41至91);46%为男性;85%为白种人;32%基线ECOG体能状态评分为0，61%基线ECOG体能状态评分为1;98%有非鳞状组织结构;12%是当前吸烟者，60%是曾经吸烟者，28是从未吸烟者。

93名患者中最常见(≥20%)的不良反应为：发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

18%的患者发生了导致停用本品的不良反应;最常见的为发热(2.2%)、射血分数降低(2.2%)和呼吸窘迫(2.2%)。35%的患者发生了导致本品剂量减少的不良反应;最常见的为发热(10%)、腹泻(4.3%)、恶心(4.3%)、呕吐(4.3%)和中性粒细胞减少症(3.2%)。62%的患者发生了导致本品剂量中断的不良反应;最常见的为发热(27%)、呕吐(11%)、中性粒细胞减少症(8%)和寒战(6%)。

(六)治疗效果

临床试验表明，使用达拉非尼可以显著缩小肿瘤，并提高患者的无进展生存期。这种靶向药物能够抑制肿瘤细胞的增殖，实现较好的治疗效果，使得很多患者在治疗后能够长期保持稳定的病情。

(七)药物相互作用

1、其他药物对甲磺酸达拉非尼的影响

甲磺酸达拉非尼是代谢酶CYP2C8和CYP3A4的底物，而活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4底物。因此，作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下，服用本品时应考虑替代药物。如果本品联合应用强效抑制剂(如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦)，应慎用。避免本品与CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂(如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草(贯叶连翘))合用。

与单用本品75mg每日两次相比，酮康唑(CYP3A4抑制剂)400mg每日一次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼的AUC增加71%，Cmax增加33%。联合给药导致羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼AUC增加(分别增加82%和68%)。羧基达拉非尼的AUC减少16%。

与单用本品75mg每日两次相比，吉非贝齐(CYP2C8抑制剂)600mg每日两次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼AUC增加47%，但达拉非尼Cmax不变。吉非贝齐对本品代谢产物的全身暴露量无临床相关影响(≤13%)。

利福平(CYP3A4/CYP2C8诱导剂)600mg每日一次合用本品150mg每日两次，导致重复给药达拉非尼Cmax减少27%，AUC减少34%。羟基达拉非尼的AUC无相关变化。羧基达拉非尼的AUC增加73%，去甲基达拉非尼的AUC减少30%。

重复给药本品150mg每日两次和pH升高药雷贝拉唑40mg每日一次联合给药，导致达拉非尼AUC增加3%，Cmax减少12%。认为达拉非尼AUC和Cmax的这些变化不具有临床意义。预计改变上消化道(GI)pH值的药物(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸剂)不会降低本品的生物利用度。

2、甲磺酸达拉非尼对其他药物的影响

甲磺酸达拉非尼是一种酶诱导剂，可增加药物代谢酶(包括CYP3A4、CYP2CS和CYP2B6)的合成，并可能增加转运蛋白的合成。这导致经这些酶代谢的药物的血浆水平降低，并且可能影响某些需转运的药物。血浆浓度降低可导致这些药物的临床效应丧失或减弱。还存在这些药物活性代谢产物形成增加的风险。可能被诱导的酶包括肝和肠中CYP3A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和UGTs(葡萄糖醛酸结合酶)。可能还诱导转运蛋白Pgp以及其他转运蛋白，如MRP-2。根据瑞舒伐他汀临床研究的观察结果，不太可能诱导OATP1B1/1B3和BCRP。

在体外，甲磺酸达拉非尼对CYP2B6和CYP3A4产生剂量依赖性增加。在临床药物相互作用研究中，与重复给药本品合用时，口服咪达唑仑(CYP3A4底物)的Cmax和AUC分别减少了47%和65%。

与单用华法林相比，本品150mg每日两次合用华法林，导致S-华法林和R-华法林的AUC分别减少37%和33%。S-华法林和R-华法林的Cmax分别增加18%和19%。

预计与许多通过代谢或主动运输消除的药物存在相互作用。如果其治疗影响对患者非常重要，且基于疗效或血浆浓度的监测不易进行剂量调整，则应避免使用或慎用这些药物。在伴随应用酶诱导剂治疗的患者中，怀疑使用扑热息痛后产生肝损伤的风险更高。

虽然相互作用程度有所不同，但受影响的药品数量预计较多。可能受影响的药物类别包括但不限于：

●镇痛药(如芬太尼、美沙酮)

●抗生素(如克拉霉素、强力霉素)

●抗癌剂(如卡巴他赛)

●抗凝血剂(如醋硝香豆素、华法林)

●抗癫痫药(例如卡马西平、苯妥英、扑米酮、丙戊酸)

●抗精神病药(如氟哌啶醇)

●钙通道阻滞剂(如地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米)

●强心苷类(如地高辛)

●皮质类固醇(如地塞米松、甲基泼尼松龙)

●HIV抗病毒药物(如安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、地拉韦啶、依法韦仑、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦)

●激素避孕药

●催眠药(例如地西泮、咪达唑仑、唑吡坦)

●免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司)

●由CYP3A4代谢的他汀类药物(如阿托伐他汀、辛伐他汀)

本品重复给药3天后可能发生诱导作用。停用本品时，诱导作用逐渐减弱，CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19、UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和转运蛋白的敏感底物(如Pgp或MRP-2)的浓度可能增加，因此应对患者进行毒性监测，且可能需要对这些药物的剂量进行调整。

在体外，甲磺酸达拉非尼是一种基于机制的CYP3A4抑制剂。因此，在治疗的最初几天可以观察到CYP3A4的短暂性抑制。

3、甲磺酸达拉非尼对物质运输系统的影响

甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(OATP1B1)、OATP1B3和BCRP的体外抑制剂。16名患者中单剂量瑞舒伐他汀(OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物)合用重复剂量本品150mg每日两次后，瑞舒伐他汀Cmax增加2.6倍，而AUC变化极小(增加7%)。瑞舒伐他汀Cmax的增加不太可能具有临床相关性。

4、与曲美替尼联合用药

曲美替尼2mg每日一次和本品150mg每日两次重复联合给药，未导致曲美替尼或达拉非尼Cmax和AUC发生具临床意义的改变，达拉非尼Cmax和AUC分别增加16%和23%。曲美替尼与本品(一种CYP3A4诱导剂)联合用药时，使用群体药代动力学分析，估计曲美替尼的生物利用度小幅降低，相应AUC减少12%。

当本品联合应用曲美替尼治疗时，请参阅本品和曲美替尼说明书中的药物相互作用指南。

5、食物对甲磺酸达拉非尼的影响

本品单药治疗或联合应用曲美替尼治疗时，由于食物对甲磺酸达拉非尼吸收产生影响，患者应在至少餐前一小时或餐后两小时进行给药。

(八)储存条件

遮光，密闭，干燥处30℃以下保存。启封后需带干燥剂贮存在原包装中。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准