帕妥珠单抗在经多线治疗的乳腺癌和非小细胞肺癌活动性脑转移患者中的抗肿瘤活性

ESMO2025年10月29日的新闻报道，TUXEDO-3是一项正在进行的国际多中心、开放标签、单臂、多队列II期临床试验，旨在评估帕妥珠单抗在三类患者中的活性和安全性：

(1)转移性乳腺癌患者，其脑转移未经治疗或经局部治疗后进展；

(2)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其脑转移未经治疗或经局部治疗后进展；

(3)任何晚期实体瘤患者，其软脑膜疾病(LMD)初治或经放疗后进展。

在2025年11月出版的《柳叶刀・肿瘤学》杂志上，由奥地利维也纳医科大学第一内科肿瘤学系的马蒂亚斯・普罗伊瑟博士领导的研究团队报告了TUXEDO-3队列1的结果，显示这种HER3靶向治疗对经多线治疗的HER2阴性乳腺癌活动性脑转移患者具有抗肿瘤活性。此外，无论乳腺癌亚型如何，且在既往接受过抗体药物偶联物(ADC)治疗后，帕妥珠单抗仍显示出活性。在同期《柳叶刀・肿瘤学》发表的另一篇论文中，该研究团队展示了该前瞻性研究队列2中，帕妥珠单抗单药治疗晚期NSCLC合并活动性脑转移患者的临床活性。

关于帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种靶向HER3的ADC。在一项I/II期研究中，它对经治的转移性乳腺癌患者显示出显著活性，且不受亚型限制。单臂II期ICARUS-Breast01研究报告称，在激素受体(HR)阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者中，该药物具有高缓解率和延长的无进展生存期(PFS)。尽管迄今为止尚未证实HER3表达与帕妥珠单抗的活性存在相关性，但乳腺癌和NSCLC的脑转移灶相比原发肿瘤，HER3表达水平更高，且HER3表达与对HER2靶向治疗的耐药性相关。

帕妥珠单抗已显示出可控且可耐受的安全性特征，目前正在多项癌症类型的临床试验中进行研究。正在进行的国际随机III期HERTHENA-Lung02研究，正在评估帕妥珠单抗与铂类化疗在接受第三代EGFRTKI治疗后进展的患者中的安全性和有效性。

作者在研究背景中写道，在HERTHENA-Lung01的探索性分析中，已记录到少数伴有稳定脑转移的患者接受治疗后获得了具有临床意义的颅内缓解，但目前尚无关于帕妥珠单抗治疗晚期NSCLC活动性脑转移疗效的数据。

队列1研究

队列1中，转移性乳腺癌合并活动性脑转移患者的关键入组标准为：年龄≥18岁；经组织学证实的乳腺癌和经放射学证实的转移性疾病；新诊断的脑转移或经局部治疗后进展的脑转移；至少1个可测量的脑病灶(直径≥10mm)；东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态(PS)评分为0-2分。患者每3周静脉注射一次帕妥珠单抗5.6mg/kg。主要终点为根据神经肿瘤脑转移疗效评估(RANO-BM)标准，达到颅内缓解的患者比例≥15%。分析基于全分析集人群。

2023年12月12日至2024年7月8日期间，共纳入21例可评估的女性患者，其中5例为管腔型乳腺癌，9例为HER2阳性乳腺癌，7例为三阴性乳腺癌。晚期疾病既往治疗线数的中位数为4线(范围1-13线)。中位治疗持续时间为3.0个月(四分位距[IQR]7.0；范围0.0-14.1个月)，中位随访时间为4.9个月(IQR4.8；范围1.4-14.5个月)。

作者评论称，该研究存在局限性，包括单臂II期设计、总患者数量较少、纳入不同乳腺癌亚型和异质性既往治疗的患者。此外，活性终点由当地研究者评估，未进行中心放射学审核。

在临床实践中，脑转移患者的治疗决策还将受到转移灶数量和位置、神经系统症状、体力状态、乳腺癌亚型以及颅外疾病状态(稳定vs进展)等因素的影响。预后工具(如特定疾病分级预后评估)可帮助指导局部治疗决策。

尽管存在这些局限性，且与曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的报告相比，该队列的缓解率更低(可能由于HER3并非主要致癌驱动因子)，但TUXEDO-3的研究结果仍具有临床意义。

作者得出结论，研究结果表明，HER3靶向治疗对经多线治疗的HER2阴性乳腺癌活动性脑转移患者具有抗肿瘤活性，而目前这类患者的标准治疗仍为局部治疗。此外，无论乳腺癌亚型如何，且在既往接受过ADC治疗后，帕妥珠单抗仍显示出活性。未来需要开展更大样本量的帕妥珠单抗相关研究，聚焦脑转移患者，探索预测性生物标志物、ADC治疗顺序策略以及多模式治疗方案。

队列2研究

队列2中，晚期NSCLC合并活动性脑转移患者的关键入组标准为：年龄≥18岁；经组织学证实的鳞状或非鳞状NSCLC；经放射学证实的转移性疾病；新诊断的脑转移或经局部治疗后进展的脑转移；至少1个脑病灶；无需立即进行局部治疗；ECOG体力状态评分为0-2分。

2023年12月27日至2024年9月6日期间，共纳入20例可评估的患者，其中50%为经局部治疗后进展的脑转移患者，50%为未接受过治疗的脑转移患者(总计25%携带驱动基因突变)。患者每3周静脉注射一次帕妥珠单抗5.6mg/kg。主要终点为根据RANO-BM标准，达到颅内缓解的患者比例≥15%。分析基于全分析集人群。

作者评论称，TUXEDO-3队列2是首个显示帕妥珠单抗单药治疗晚期NSCLC合并活动性脑转移患者临床活性的前瞻性试验。其颅内疗效并非仅限于EGFR突变患者。因此，未来的试验应在更广泛的全人群中研究帕妥珠单抗，同时聚焦于开发除HER3表达之外的其他生物标志物，以优化治疗获益。

还需要开展进一步的试验，以确定帕妥珠单抗与其他已确立的脑转移治疗方法(如放疗)的最佳联合方案和治疗顺序。该研究数据进一步证明了ADC具有显著的中枢神经系统活性，应进一步探索其在神经肿瘤适应症中的应用。