康奈非尼(Braftovi)的说明书

康奈非尼于2018年6月获美国药监局(FDA)批准上市，适用于治疗部分类型的黑色素瘤以及结直肠癌。但目前康奈非尼尚未在国内上市，本文就康奈非尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

与比美替尼联合使用，用于治疗经FDA批准的试验检测到的BRAF-V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2.BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

与西妥昔单抗联合用于治疗既往治疗后通过FDA批准的试验检测到BRAF-V600E突变的转移性结直肠癌(CRC)成年患者。

3.使用限制

不适用于治疗野生型BRAF黑色素瘤或野生型BRAF结直肠癌患者。

(二)用法用量

1.患者选择

(1)BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

在开始用药之前，确认肿瘤标本中存在BRAF-V600或V600K突变。

(2)BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

在开始用药之前，确认肿瘤标本中存在BRAF-V600E突变。

2.推荐剂量

(1)BRAF-V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

推荐剂量为450mg(6粒75mg胶囊)，每日一次，与比美替尼联合使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关比美替尼的推荐剂量信息，请参考比美替尼处方信息。

(2)BRAF-V600E突变阳性转移性结直肠癌(CRC)

推荐剂量为300mg(4粒75mg胶囊)每日一次，与西妥昔单抗联合使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关西妥昔单抗的推荐剂量信息，请参考西妥昔单抗处方信息。

3.管理

康奈非尼可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用，但不要在下一剂后12小时内服用遗漏剂量。如果服用康奈非尼后出现呕吐，则不要再额外补充服用剂量，而是继续按照规律等待服用下一个剂量。

4.不良反应剂量调整

(1)BRAF-V600E或Y600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

如果停用比美替尼，将康奈非尼的最大剂量减少至300mg(4粒75g胶囊)，每天一次，直到比美替尼恢复使用。

(2)康奈非尼与强或中度CYP3A4抑制剂合用时的剂量调整

应避免康奈非尼与强或中度CYP3A4抑制剂联合给药，如果无法避免联合用药，根据表4中的建议减少康奈非尼的剂量，并且在CYP3A4抑制剂停药3-5个消除半衰期后，重新恢复CYP3A4抑制剂用药前康奈非尼的用量。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期妇女，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚不明确。

(五)副作用

1.康奈非尼联合比美替尼治疗黑色素瘤时出现的不良反应(≥25%)：

疲劳、恶心、呕吐、腹痛、关节痛。

2.康奈非尼联合西妥昔单抗治疗结直肠癌时出现的不良反应(≥25%)：

疲劳、恶心、腹泻、痤疮样皮炎、腹痛、食欲下降、关节痛和皮疹。

(六)注意事项

1.新的原发恶性肿瘤

在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到新的原发性皮肤和非皮肤恶性肿瘤，可能与使用康奈非尼时一起发生。

(1)皮肤恶性肿瘤

在开始治疗前、治疗期间每2个月以及治疗中止后的6个月内进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤损伤，不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。

(2)非皮肤恶性肿瘤

监测接受康奈非尼治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征和症状，如果是RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，停用康奈非尼。

2.促进BRAF野生型肿瘤生长

在开始使用康奈非尼之前，请确认肿瘤标本中存在BRAFV600E或V600K突变。

3.出血

使用本品后患者出现了出血的情况，最常见的出血为鼻出血、便血和直肠出血。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。

4.葡萄膜炎

报道称接受康奈非尼和比美替尼治疗的患者中出现了葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。

每次就诊时评估视觉症状，定期对新的或恶化的视力障碍进行眼科评估，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。

根据不良反应的严重程度，暂停使用、减少剂量或永久停用康奈非尼。

5.QT间期延长

监测已经患有QTc间期延长或极有可能发展为QT间期延长的患者，包括已知患有长QT间期综合征、具有临床意义的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭的患者，以及正在服用与QT间期延长相关的其他药物的患者。在服用康奈非尼之前和期间纠正低钾血症和低镁血症，对于QTc间期＞500ms，暂停、减少剂量或永久停药。

6.胚胎-胎儿毒性

告知女性康奈非尼对胎儿的潜在风险，建议具有生殖能力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为在治疗期间和使用最后一剂康奈非尼后的2周内，康奈非尼可使激素避孕药无效。

7.康奈非尼作为单一药物的相关风险

与康奈非尼与比美替尼联合使用相比，康奈非尼单独使用时会增加某些不良反应的风险。如果暂时中断或永久停用比美替尼，需要按照医生建议减少康奈非尼的剂量。

8.康奈非尼与其他药物联合治疗相关的风险

康奈非尼适用于与比美替尼或西妥昔单抗联合用药，有关联合用药的风险信息，还需要参考比美替尼和西妥昔单抗的处方信息。

(七)治疗效果

一项随机、主动对照、开放、多中心的试验评估了康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗(三联疗法组)治疗结直肠癌患者的疗效，该试验纳入了665名BRAF-V600E突变的转移性结直肠癌患者，实验组随机分为康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗(三联疗法组)，以及西妥昔单抗和伊立替康或西妥昔单抗和FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康)组(对照组)。

主要疗效结果指标是总生存期(OS)、总缓解率(ORR)以及不良事件发生几率。实验结果较对照组较好。

(八)药物相互作用

1.其他药物对康奈非尼的影响

(1)强或中度CYP3A4抑制剂

康奈非尼与强或中度CYP3A4抑制剂合用，会增加康奈非尼的血药度，并可能增加康奈非尼的不良反应。避免康奈非尼与强或中度CYP3A4抑制剂(包括葡萄柚)同时服用。如果联合用药不可避免，减少康奈非尼剂量。强或中度CYP3A4抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)等。

(2)强或中等CYP3A4诱导剂

康奈非尼与强或中等CYP3A4诱导剂合用可能会降低康奈非尼的血药浓度，并可能会降低康奈非尼的疗效，避免与强或中度CYP3A4诱导剂合用康奈非尼。强或中等CYP3A4诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁(结核、麻风)、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛)等。

2.康奈非尼对其他药物的影响

(1)敏感性CYP3A4底物

康奈非尼与敏感性CYP3A4底物合用可能会增加不良反应或降低这些药物的疗效，与激素避孕药(CYP3A4底物)合用可导致浓度降低和激素避孕药功效丧失，避免将康奈非尼与激素类避孕药同时服用。敏感性CYP3A4底物包括地西泮、劳拉西泮(镇静催眠、抗焦虑)等。

(2)延长QTc间期间期的药物

康奈非尼与剂量依赖性QTc间期间期延长有关，避免使用康奈非尼时与已知会延长QT/QTc间期间期的药物同时服用，此类药物包括比索洛尔(高血压、慢性心衰、冠心病)、伊布利特(房颤或房扑导致的窦性心律)等。

(3)OATP1B1、OATP1B3或BCRP底物

康奈非尼与OATP1B1、OATP1B3或BCRP底物合用可导致底物浓度增加，并可能增加这些药物的毒性。联合使用此类药物时，密切监测患者暴露增加的体征和症状，并考虑调整这些底物的剂量。OATP1B1、OATP1B3底物包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)、血管紧张肽转换酶抑制剂和抗糖尿病类药物(列奈类)，BCRP底物包括普伐他汀(原发性高胆固醇血症)等。

(九)储存条件

在20℃至25℃室温下，遮光、密封、干燥处保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。