依维莫司(Everolimus)的说明书

依维莫司由瑞士诺华制药有限公司生产。作为一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂，依维莫司是西罗莫司(雷帕霉素)的衍生物，化学名称为40-O-(2-羟乙基-雷帕霉素，分子式为C₅₃H₈₃NO₁₄。凭借其独特的化学结构和药理特性，依维莫司在调节细胞生长、增殖和代谢等方面展现出显著的效果，为多种疾病的治疗提供了新的途径。

(一)适应症

依维莫司/依维莫司口服混悬液片为一种mTOR激酶抑制剂，适用于下列患者的治疗：

1.激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌

用于绝经后妇女，在经过来曲唑或阿那曲唑治疗失败后，与依西美坦联合使用。

2.神经内分泌肿瘤(NET)

用于晚期、进展性胰腺内分泌肿瘤；用于晚期、分化良好、非功能性消化道或肺部内分泌肿瘤(局部晚期或转移性)。(注：对于功能性类癌患者，本品不适用)

3.肾细胞癌(RCC)

用于既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌患者。

4.结节硬化症(TSC)相关疾病

TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤：适用于不需要立即手术治疗的成人患者。

TSC相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)：适用于年龄≥1岁的成人及儿童；采用依维莫司片或依维莫司口服混悬液片。

TSC相关部分起始性癫痫：适用于年龄≥2岁的成人及儿童，作为辅助治疗使用依维莫司口服混悬液片。

(二)用法用量

1.重要用药信息

依维莫司和依维莫司口服混悬液片为两种不同的制剂，须根据适应症选择相应剂型，不得混合使用以达到所需的总日剂量。

2.推荐剂量

(1)乳腺癌、NET、RCC

推荐剂量均为每日口服10mg，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

(2)TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤

推荐剂量为每日口服10mg，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

(3)TSC相关SEGA

推荐起始剂量为4.5mg/m²每日一次，治疗期间需采用治疗性药物监测(TDM)，目标血药浓度(稳态谷浓度)为5～15ng/mL，根据检测结果调整剂量。

(4)TSC相关部分起始性癫痫

推荐起始剂量为5mg/m²每日一次，同样通过TDM调整剂量以维持5～15ng/mL的目标浓度。

3.剂量调整说明与不良反应管理

如出现Grade3或4级不良反应(包括非感染性肺炎、严重感染、代谢异常、骨髓抑制、口腔黏膜炎等)，应暂时停药，待症状改善至Grade0-1后，根据具体情况将剂量降低50%重新启动；

如在同一治疗周期内发生多次严重不良反应，则累计降量直至达到最低可用剂量；最低剂量如下：对于乳腺癌、NET、RCC等适应症，最低不应低于本品中规定的每片剂量，若耐受性依然不佳，则应考虑永久停药。

4.肾功能严重受损患者的剂量调整

严重肾功能不全(CLcr15～29mL/min，按Cockcroft-Gault公式计算)的患者，推荐剂量为20mg/m²每日2次；若患者耐受性较差，则进一步降低至15mg/m²每日2次；剂量调整方案

5.肝功能受损患者的剂量调整

乳腺癌、NET、RCC及TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者：

轻度肝功能不全(Child-PughA)：可减少剂量至7.5mg每日一次，如患者不能耐受7.5mg，则进一步降低至5mg每日一次；

中度肝功能不全(Child-PughB)：推荐剂量为5mg每日一次，若耐受性不佳，则降低至2.5mg每日一次；

严重肝功能不全(Child-PughC)：应仅在获益大于风险时使用，剂量不应超过2.5mg每日。TSC相关SEGA和部分起始性癫痫患者，起始剂量亦按体表面积计，并根据血药浓度进行个体化调整。

6.合用药物的剂量调整

合用P-gp和中度CYP3A4抑制剂时，乳腺癌、NET、RCC及TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者，应将每日剂量减少至2.5mg，并可根据耐受性逐渐调整；

TSC相关SEGA及癫痫患者，日剂量减半，并改为间隔日给药，直至达到目标血药浓度。

合用P-gp和强CYP3A4诱导剂时，乳腺癌、NET、RCC及TSC相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者，如必须合用，则日剂量加倍，剂量增幅以5mg为增量；TSC相关SEGA及癫痫患者，同样加倍，直至目标血浓度达到；诱导剂停用后，3至5天内恢复原剂量。

7.给药及制备方法

依维莫司应每日在同一时间口服，并保持饭前或饭后状态一致；依维莫司片剂应整片吞服，不可分割、压碎或咀嚼；

依维莫司口服混悬液片适用于制备口服悬浊液：在制备前，必须佩戴手套，防止药物接触皮肤；

制备时，可使用口服注射器或小型饮水杯，将规定剂量的片剂放入容器中，加入规定量的非碳酸水(例如10mL或相应量)，静置约3-10分钟使片剂充分分散，然后加入橙汁、苹果酱或额外水混匀，立即服用；

制备好的悬浊液应在60分钟内服用，逾时丢弃，不得留存备用；如经鼻饲管给药，参照相应指导操作，确保药物全部给入体内。

(三)适用人群

适用于绝经后妇女(乳腺癌适应症)；成年患者(NET、RCC适应症)；TSC相关SEGA患者：适用于年龄≥1岁；TSC相关部分起始性癫痫患者：适用于年龄≥2岁。TSC患者，适用于成人和儿童，但其他适应症尚限成人使用。

(四)禁忌症

对依维莫司或其他雷帕霉素衍生物(rapamycinderivatives)有临床显著过敏反应的患者禁用。

(五)副作用

1.常见不良反应(发生率高且≥30%)

口腔黏膜炎、感染、皮疹、疲劳、腹泻、浮肿、腹痛、恶心、发热、代谢异常(高血糖、高胆固醇、高甘油三酯)。

2.其他重要不良反应

非感染性肺炎：部分患者出现中到重度肺炎，甚至致死；

严重感染：细菌、真菌、病毒或原虫感染；

严重过敏反应：包括可能发生的全身性过敏、血管性水肿等；

口腔溃疡：特别是初期出现，可能影响患者进食；

肾功能损伤：血清肌酐升高，蛋白尿；

伤口愈合障碍：特别在大手术前后；

代谢紊乱：高血糖及血脂异常；

骨髓抑制：包括贫血、白细胞减少和血小板减少；

放射敏感化及放射回忆反应：与放疗联合时可能加重放射损伤；

胚胎毒性：可致胎儿异常与流产

(六)注意事项

1.非感染性肺炎

定期监测呼吸系统症状及胸部影像；出现咳嗽、呼吸困难等症状时及时评估，必要时停药，并考虑使用糖皮质激素治疗。

2.感染风险

本品具有免疫抑制作用，应用前应评估有无活动性感染史，治疗期间定期监测感染迹象，如发热、咳嗽、局部红肿等，必要时暂停治疗。

3.严重过敏反应

对过敏反应(如全身性皮疹、呼吸困难、血管性水肿)应高度重视，出现即停药并进行适当治疗。

4.与ACE抑制剂合用

与ACE抑制剂联合应用时，患者发生血管性水肿的风险显著增加，一旦发生应立即永久停药。

5.口腔黏膜炎预防

建议在治疗开始时使用含无酒精地塞米松的口腔漱口液预防口腔黏膜炎，避免使用可能刺激口腔黏膜的含酒精或其他刺激性成分的产品。

6.肾功能监测

治疗前及治疗期间定期评估肾功能；如出现急性或慢性肾功能衰竭迹象，应及时调整剂量或暂停治疗。

7.伤口愈合

计划手术前后，应暂停使用至少1周(术前)和2周(术后)，直至伤口充分愈合后再恢复用药，因本品可能延缓伤口愈合。

8.代谢异常

治疗前应检查血糖及血脂指标，治疗期间定期复查，并对异常结果进行相应干预。

9.骨髓抑制

定期检测全血细胞计数，如出现严重贫血、白细胞或血小板下降，及时调整剂量或停药。

10.免疫疫苗接种

避免在治疗期间接种活疫苗；应按照ACIP指南完成推荐的儿童疫苗接种，必要时采取加速接种方案。

11.放射治疗相关

与放射治疗同时或先后使用时，需密切观察患者是否出现异常放射反应，必要时调整用药时间和剂量。

12.药物操作注意

依维莫司口服混悬液片制备及给药时，操作者应佩戴适当防护装备，避免药物直接接触皮肤或黏膜。

(七)治疗效果

经多项随机对照临床研究验证，依维莫司在联合激素治疗、抗肿瘤治疗及TSC相关疾病(包括SEGA和部分起始性癫痫)中显示出显著的临床益处。其治疗作用体现在延长无进展生存期、总体生存期和改善患者生活质量上，但本药并不治愈疾病，仅起症状改善和延缓病程作用。

(八)药物相互作用

1.其他药物对依维莫司的影响

强CYP2C8抑制剂(如吉非贝齐)可降低依维莫司C_max并增加AUC；

强或中度CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)可能导致依维莫司血药浓度升高；

CYP3A4/CYP2C8诱导剂(如利福平)可降低依维莫司的血药暴露。

2.依维莫司对其他药物的影响

依维莫司为强诱导剂，可诱导CYP3A4和CYP2C19，对依赖这些酶代谢的药物(如中枢神经系统、心血管用药)降低其血药浓度；

对UGT、P-gp、BCRP和OATP1B1底物也可能产生一定影响，合用时应根据临床情况监测疗效和安全性。

(九)储存条件

应存放于20℃～25℃(68°F～77°F)的室温条件下；允许15℃～30℃(59°F～86°F)短期波动。储存在原包装内，以防止光照和潮湿；包装内干燥剂不可丢弃。