仑伐替尼(Lenvatinib)的说明书

仑伐替尼由日本卫材研发， 2015年2月获得美国FDA批准。仑伐替尼已在中国上市，已进入中国医保，本文就仑伐替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

本品适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞患者。

本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞瘟患者，此类患者尚无可用的研究数据。

(二)用法用量

1.仑伐替尼的推荐剂量

仑伐替尼对于体重<60kg的患者，仑伐替尼推荐日剂量为8mg，每日一次;对于体重>60kg的患者，仑伐替尼推荐日剂量为12mg，每日一次。仑伐替尼应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可。

仑伐替尼应整粒吞服，也可以将仑伐替尼(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合，形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟，搅拌至少3分钟以溶解胶壳，然后吞服混悬剂。饮用后必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中，搅拌数次，然后喝完玻璃杯中所有的液体。

2.仑伐替尼调整毒性剂量

如果在仑伐替尼治疗期间出现不良反应，请暂时中断治疗、减少剂量和/或永久停药。如果需要调整剂量，则对于分化型甲状腺癌、肾细胞癌或子宫内膜癌患者，按照专业医生指导调整。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

尚未明确

(五)副作用

接受仑伐替尼治疗分化型甲状腺癌的患者中，≥30% 报告出现不良反应，包括高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降和体重下降、恶心、口腔炎、头痛、呕吐、蛋白尿、手掌足底红肿感觉异常综合征、腹痛和发音障碍。

接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肾细胞癌的患者中，≥20% 报告出现不良反应，包括疲劳、腹泻、肌肉骨骼疼痛、甲状腺功能减退、高血压、口腔炎、食欲下降、皮疹、恶心、体重下降、发音困难、蛋白尿、手掌足底红肿感觉异常综合征、腹痛、出血事件、呕吐、便秘、肝毒性、头痛和急性肾损伤。

接受仑伐替尼联合依维莫司治疗肾细胞癌的患者中，≥30% 报告出现不良反应，包括腹泻、疲劳、口腔炎/口腔炎症、高血压、外周水肿、咳嗽、腹痛、呼吸困难、体重下降、出血事件和蛋白尿。

接受仑伐替尼治疗肝细胞癌的患者中，≥20% 报告出现不良反应，包括高血压、疲劳、腹泻、关节痛/肌痛、食欲下降和体重下降、腹痛、手掌足底红肿感觉异常综合征、蛋白尿、发音困难、出血事件、甲状腺功能减退和恶心。

接受仑伐替尼治疗子宫内膜癌的患者中，≥20% 报告出现不良反应，包括甲状腺功能减退、高血压、疲劳、腹泻、肌肉骨骼疾病、恶心、食欲下降和体重下降、呕吐、口腔炎、腹痛、尿路感染、蛋白尿、便秘、头痛、出血事件、手掌足底红肿感觉异常综合征、发音困难和皮疹。

(六)注意事项

1.高血压

(1)仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期。

(2)在接受仑伐替尼治疗之前，血压(BP)应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。

(3)血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。

(4)对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表4中的建议管理高血压。

2.动脉瘤和动脉夹层

在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成，对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。

3.蛋白尿

仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。

4.肾衰竭和肾功能不全

仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量减少。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药。

5.心脏功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭(<1%)和左心室射血分数降低的报告。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药。

6.可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

仑伐替尼治疗患者中已有PRES(也称为RPLS)的报告(<1%)。PRES是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊断。应采取适当措施控制血压。有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

7.肝脏毒性

(1)仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。

(2)肝细胞癌

在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。肝细胞癌患者应监测其肝功能是否恶化(包括肝性脑病)。若发生肝脏毒性，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

(3)甲状腺癌

接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的报告(<1%)。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。

8.动脉血栓栓塞

仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞(脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死)的报告。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。

9.出血

(1)临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件。由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管(如颈动脉)的肿瘤侵袭/浸润程度。肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。

(2)若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药。

10.胃肠穿孔和胃肠瘘形成

仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药。

11.非胃肠瘘

接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼;有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。

12.QT间期延长

(1)与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高。

(2)应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图，并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药的患者。若QT间期延长大于500ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。

(3)电解质紊乱(例如低钾血症、低钙血症或低镁血症)可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质(镁、钾和钙)。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的暂停给药或剂量调整。

13.腹泻

仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。

14.促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍

仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。

仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制。应定期监测促甲状腺激素(TSH)水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。

15.伤口愈合并发症

接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。

16.颌骨骨环死(ONJ)

在接受仑伐替尼治疗的患者中报告了ONJ病例，因此，当仑伐替尼与骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂同时或序贯使用时应谨慎。

侵入性牙科手术是ONJ的风险因素。在仑伐替尼治疗前，应考虑进行牙科检查和适当的牙科保护措施。对于既往接受过或正在接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者，如有可能，应避免进行侵入性牙科手术。

17.胚胎-胎儿毒性

妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害，应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施。。

18.特殊人群

对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限。考虑到亚洲人、老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。

没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周。

19.对驾驶和操作机器能力的影响

由于有副作用(例如疲乏和头晕)，仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

(七)药物相互作用

1、CYP3A、P-gp 和 BCRP 抑制剂：不太可能发生临床上重要的药代动力学相互作用。

2、CYP3A 和 P-gp 诱导剂：不太可能发生临床上重要的药代动力学相互作用。

3、CYP3A4 底物：预计不会发生临床上重要的药代动力学相互作用。

4、CYP2C8 底物：预期不会发生临床上重要的药代动力学相互作用。

5、延长 QT 间期的药物：潜在的药理相互作用（对 QT 间期延长的附加作用）。避免同时服用仑伐替尼和已知会延6、长 QT/QT c间期的药物。在同时使用期间监测心电图；还要在基线和治疗期间定期监测并纠正任何电解质异常。

其他药物相互作用请咨询专业医生。

(八)储存条件

遮光、密封、在干燥处保存

1. 温度控制

仑伐替尼应储存在20–25°C（允许偏差在 15–30°C 之间）。避免将药物暴露在极端高温或低温环境中，冷冻可能导致药物的结构和药效发生变化，影响其治疗效果。

2.防潮防湿

选择干燥、通风良好的地方存放仑伐替尼，防止药物受潮，湿度的变化也可能对仑伐替尼的稳定性产生负面影响。储存时，要尽量避免在潮湿和干燥的环境中切换，保持产品的质量。

3.避光保存

仑伐替尼应远离阳光直射，光照可能会对药物的稳定性产生不利影响。可以选择一个避光的地方存放药物，或使用不透明的容器保护药物免受光的影响。

4.包装完整性

仑伐替尼应放在原装容器中，密封保存。不要将药物与其他药物混合或转移，避免污染和损坏。定期检查药物包装的完整性，如有损坏应立即联系医生或药剂师，获取进一步的指导。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。