恩曲替尼(Entrectinib)的说明书

恩曲替尼(Rozlytrek)是一种具有中枢神经系统活性的氨酸酶抑制剂，能够有效穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性或转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂。目前恩曲替尼已在国内上市，本文就恩曲替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.ROS1阳性非小细胞肺癌

恩曲替尼适用于治疗经FDA批准的测试检测为ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者。

2.NTRK基因融合阳性实体肿瘤

⑴恩曲替尼适用于治疗患有实体瘤的1个月及以上儿童和成人患者：具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，经FDA批准的测试检测无已知获得性耐药突变，转移或手术切除可能导致严重的发病率，以及治疗后病情恶化或没有令人满意的替代疗法。

⑵根据肿瘤缓解率和缓解持久性，该适应症获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

(二)用法用量

1.患者选择

⑴根据肿瘤或血浆标本中ROS1重排的存在情况，选择使用恩曲替尼治疗转移性非小细胞肺癌的患者。使用血浆标本进行检测仅适用于无法获得肿瘤组织进行检测的患者。

⑵根据肿瘤或血浆标本中NTRK基因融合的存在，选择使用恩曲替尼治疗局部晚期或转移性实体瘤的患者。使用血浆标本进行检测仅适用于无法获得肿瘤组织进行检测的患者。

2.治疗前的推荐评估和测试

开始恩曲替尼治疗之前，请评估：左心室射血分数；血清尿酸水平；QT间期和电解质。

3.恩曲替尼剂型概述

医生应根据所需剂量和患者需求开出最合适的恩曲替尼剂型。恩曲替尼有两种剂型，可以作为整粒吞服的胶囊、制成口服混悬液的胶囊(或用于肠内管给药)以及与软食一起吞服的口服丸剂给药。

⑴100mg和200mg的恩曲替尼胶囊

①整粒胶囊：适用于可吞服整粒胶囊且剂量为100mg倍数的患者。

②制成口服混悬液的胶囊：适用于吞咽胶囊有困难或无法吞咽胶囊或需要肠内给药(如胃管或鼻胃管)的患者；剂量增量为10mg时，仅使用作为混悬液制备的胶囊。

⑵每包50mg的恩曲替尼口服微丸

①适用于吞咽胶囊有困难或无法吞咽胶囊但可以吞咽软食物且剂量为50mg倍数的患者。

②不要使用颗粒制备混悬液。

③不要试图使用50mg药丸包中的部分药丸来准备剂量。

④不要将微丸制剂用于肠道给药，因为微丸可能会堵塞肠道。

4.恩曲替尼管理概述

每日一次服用恩曲替尼胶囊、混悬胶囊或微丸，可与食物同服或不同服。如果错过了一剂恩曲替尼，请补足该剂量，除非距离下一剂不足12小时。如果服用一剂恩曲替尼后立即出现呕吐，请重复该剂量。

5.ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量

恩曲替尼的推荐剂量为600mg，每日一次，可与食物一起或不与食物一起口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

6.NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量

恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性实体瘤成人和儿童患者的推荐剂量见表1。

服用推荐剂量的恩曲替尼胶囊和口服微丸，可与食物同服或不同服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。将恩曲替尼口服颗粒撒在一匙或多匙软食上作为载体。

7.不良反应的剂量调整

恩曲替尼治疗成人和儿童患者不良反应的推荐减剂量见说明书原文。

8.药物相互作用的剂量调整

中度和强CYP3A抑制剂

成人和2岁及以上的儿童患者：避免将恩曲替尼与中度或强CYP3A抑制剂同时服用。如果无法避免合并用药，则如表5所示减少恩曲替尼剂量，并将合并用药限制在14天或更短时间内。

在停用中度和强CYP3A抑制剂3-5个消除半衰期后，恢复开始服用CYP3A抑制剂前服用的恩曲替尼剂量。

9.恩曲替尼制剂和给药说明

⑴恩曲替尼胶囊：整粒吞下胶囊。不要压碎或咀嚼胶囊。

⑵恩曲替尼胶囊制成混悬液，用于口服或肠道给药：建议医务人员在给予第一剂药物前与患者或护理人员讨论要添加的水或牛奶量以及要提取的口服混悬液。

制备后立即服用恩曲替尼口服混悬液。如果未在2小时内使用，丢弃任何未使用的混悬液。指导患者在服用口服混悬液后喝水，以确保恩曲替尼已完全吞咽。

⑶肠道给药

①如果需要肠内给药(如胃管或鼻胃管)，则通过胃管给药。使用8FR或更高规格的肠内管，给药剂量为3mL或更高。指导患者将3mL或更高的剂量分成至少两份，并在每次给药后冲洗试管。用等量的水或牛奶冲洗试管。剂量体积为30mL时，至少分成3份(10mL)等份。每次输送恩曲替尼后，应用水或牛奶冲洗试管。

②恩曲替尼胶囊经肠内管口服混悬剂的制备和给药详细说明，请参阅使用说明书。

⑷口服微丸

①将颗粒撒在一勺或多勺软食物上(如苹果酱、酸奶或布丁)，准备后20分钟内服用。不要压碎或咀嚼，以免产生苦味。

②患者服药后应喝水，以确保药物已完全吞咽。

③不要试图使用50mg颗粒包中的部分颗粒来制备剂量。

④不要使用颗粒制剂肠内管给药，因为颗粒可能堵塞管道。

⑤有关恩曲替尼口服微丸的制备和给药的详细说明，请参阅使用说明。

(三)适用人群

成人和1个月及以上的儿童患者。妊娠期、哺乳期女性以及老年患者在医生指导下用药。

(四)禁忌症

尚不明确。

(五)副作用

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、便秘、味觉障碍、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视力障碍。

(六)注意事项

1.充血性心力衰竭(CHF)

⑴开始恩曲替尼治疗前评估左心室射血分数(LVEF)。监测患者的临床体征和症状，包括呼吸短促和水肿。对于有或没有射血分数降低的心肌炎患者，可能需要MRI或心脏活检来进行诊断。

⑵对于新发或恶化的CHF患者，暂停使用恩曲替尼，进行适当的医疗管理，并重新评估LVEF。根据CHF的严重程度或恶化的LVEF，在恢复到基线或永久停药后，以减少剂量恢复恩曲替尼治疗。

2.中枢神经系统影响

⑴接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

⑵告知患者和护理人员使用恩曲替尼的这些风险。如果患者出现中枢神经系统不良反应，建议不要开车或操作危险机械。暂停使用恩曲替尼，在症状改善后以相同或减少剂量恢复，或根据严重程度永久停药。

3.骨折

恩曲替尼增加了骨折的风险。及时评估有骨折症状或体征(如疼痛、活动能力改变、畸形)的患者。目前尚无关于恩曲替尼对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。

4.肝毒性

在接受恩曲替尼治疗的第一个月，每2周监测一次肝脏检查，包括ALT和AST，之后根据临床指征每月监测一次。根据严重程度暂停或永久停用恩曲替尼。如果停用，以相同或减少剂量继续服用恩曲替尼。

5.高尿酸血症

在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监测患者高尿酸血症的症状和体征。根据临床指示，开始使用降尿酸药物治疗，对于高尿酸血症的体征和症状，暂停使用恩曲替尼。根据病情的严重程度，体征或症状改善后，以相同或减少剂量继续服用恩曲替尼。

6.QT间期延长

⑴监测已经发生或极有可能发生QTc间期延长的患者，包括患有已知长QT综合征、临床上显著的缓慢性心律失常、严重或未控制的心力衰竭的患者以及正在服用与QT间期延长相关的其他药物的患者。

⑵在开始恩曲替尼治疗前和治疗期间定期评估QT间期和电解质，根据充血性心力衰竭、电解质异常或已知会延长QTc间期的合并用药等风险因素调整频率。根据QTc间期延长的严重程度，停用恩曲替尼，然后以相同或减少的剂量继续用药，或永久停药。

7.视力障碍

对于有新的视力变化或影响日常生活活动的患者，在症状改善或稳定之前暂停使用恩曲替尼，并根据临床需要进行眼科评估。在改善或稳定后，以相同或减少剂量继续服用恩曲替尼。

8.胚胎-胎儿毒性

⑴根据导致TRK信号发生变化的先天性突变人类的文献报告、动物研究结果及其作用机制，恩曲替尼可导致胎儿损伤。

⑵提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性患者在接受恩曲替尼治疗期间以及最后一次给药后的5周内使用有效的避孕措施。建议有女性伴侣且有生育能力的男性在接受恩曲替尼治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕措施。

(七)治疗效果

恩曲替尼治疗NTRK基因融合阳性实体瘤的疗效试验

1.试验设计

在三个多中心、单臂、开放标签的临床试验中，恩曲替尼在不可切除或转移性NTRK基因融合实体瘤成年患者中的疗效得到了全面评估。患者接受了恩曲替尼治疗，并满足了特定的纳入标准，包括在全身治疗后病情进展、存在可测量的疾病、至少两年的随访期以及未接受过TRK抑制剂的治疗。

2.试验结果的设定

主要疗效指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由BICR根据RECISTv1.1确定。颅内反应根据RECISTv1.1,BICR评估。每8周进行肿瘤影像学评估。

3.试验结果

恩曲替尼在NTRK基因融合实体瘤的治疗中展现出了显著的疗效，总体缓解率较好。

(八)药物相互作用

1.其他药物对恩曲替尼的影响

⑴中度和强CYP3A抑制剂

①成人和2岁及以上的儿童患者

恩曲替尼与强或中度CYP3A抑制剂合用会增加恩曲替尼的血药浓度，可能会增加不良反应的频率或严重程度。避免强或中度CYP3A抑制剂与恩曲替尼同时使用。如果无法避免合并用药，应减少恩曲替尼的剂量。

②2岁以下儿童患者

避免恩曲替尼与中度或重度CYP3A抑制剂同时服用。葡萄柚产品中含有CYP3A抑制剂，使用恩曲替尼治疗期间应避免使用葡萄柚产品。

⑵中度和强CYP3A诱导剂

恩曲替尼与强或中度CYP3A诱导剂合用会降低恩曲替尼的血药浓度，可能会降低恩曲替尼的疗效。避免强或中度CYP3A诱导剂与恩曲替尼同时使用。

2.延长QTc间期的药物

恩曲替尼可导致QTc间期延长。避免将恩曲替尼与其他已知可能延长QT/QTc间期的药物合用。

(九)储存条件

⑴恩曲替尼胶囊：恩曲替尼胶囊应储存在20°C至25°C的室温下；将恩曲替尼胶囊储存在原容器中，并保持瓶子密封以防受潮。

⑵恩曲替尼口服微丸：恩曲替尼口服微丸应储存在20°C至25°C的室温下；将恩曲替尼口服微丸储存在原容器中以防潮。

⑶如果使用饮用水或牛奶将胶囊制成口服混悬液，储存时间不应超过2小时。如果在制备的2小时内没有使用，丢弃任何未使用的混悬液。

⑷将恩曲替尼和所有药物放在儿童接触不到的地方。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。