来那替尼(Hernix)的说明书

来那替尼(Neratinib)是一种口服的抗癌药物，属于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。来那替尼于2017年7月17日获FDA批准上市，适用于HER2阳性的早期乳腺癌成年患者,在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。2019年11月，来那替尼在香港获批。2020年4月28日,来那替尼获NMPA批准上市。本文就来那替尼的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.早期乳腺癌的扩展辅助治疗

来那替尼单独用药适用于成人早期人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者的扩展辅助治疗，以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗。

2.晚期或转移性乳腺癌

来那替尼联合卡培他滨适用于晚期或转移性人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的成人患者，这些患者在转移性环境中曾接受过两种或更多种基于抗人类表皮生长因子受体2的治疗方案。

(二)用法用量

1.腹泻前用药

如果不使用剂量递增疗法，则应在治疗的最初56天内使用止泻药预防，并开始服用第一剂来那替尼。

如果尽管进行了预防，仍出现腹泻，则根据临床指示，使用额外的止泻药、液体和电解质进行治疗。可能还需要中断来那替尼的给药和减少剂量来控制腹泻。

2.推荐剂量和时间表

(1)早期癌症的扩展辅助治疗

来那替尼的推荐剂量为240mg(六片)，每天口服一次，随食物一起服用，持续服用直到疾病复发或长达一年。

(2)晚期或转移性癌症

来那替尼的推荐剂量为240mg(六片)，在21天周期的第1-21天随食物口服一次，在21日周期的第1-14天加卡培他滨(750mg/m2，每天口服两次)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

(3)剂量递增

对于早期癌症和转移性癌症乳腺癌患者，可考虑使用剂量递增疗法，而不是从240mg每日剂量开始。

如果出现腹泻，根据临床指示，使用止泻药物、液体和电解质进行治疗。

来那替尼可能需要中断给药和减少剂量来控制腹泻。

(4)用药管理

指导患者每天大约在同一时间服用来那替尼。来那替尼片剂应整片吞咽(吞咽前不得咀嚼、压碎或拆分片剂)。

如果患者错过了一个剂量，不要补服漏服的剂量，并指导患者在下一次服药时恢复每日正常剂量的来那替尼。

3.不良反应的剂量调整

根据个人安全性和耐受性，建议对来那替尼进行剂量调整。

当来那替尼与卡培他滨联合使用时，有关卡培他滨的剂量修改，请参阅卡培他滨的处方信息。

4.肝损伤的剂量调整

将患有严重肝损伤(Child-PughC)的患者的来那替尼起始剂量降至80mg。对于轻度至中度肝损伤(Child-PughA或B)患者，不建议进行剂量调整。

5.胃酸还原剂的剂量调整

质子泵抑制剂(PPI)：避免与来那替尼同时使用。

H2受体拮抗剂：在下一次服用H2受体拮抗剂前至少2小时或在服用H2受体拮抗剂后10小时服用来那替尼。

抗酸药：在抗酸药后3小时来那替尼再单独给药。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

尚未明确。

(五)副作用

来那替尼最常见的不良反应(≥5%)是：

(1)来那替尼单独用药：

腹泻、恶心、腹痛、疲劳、呕吐、皮疹、口炎、食欲下降、肌肉痉挛、消化不良、AST或ALT升高、指甲紊乱、皮肤干燥、腹胀、鼻出血、体重下降和尿路感染。

(2)来那替尼联合卡培他滨：

腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、便秘、疲劳/虚弱、体重减轻、头晕、背痛、关节痛、尿路感染、上呼吸道感染、腹胀、肾功能损害和肌肉痉挛。

(六)注意事项

1.腹泻、痢疾

严重的腹泻和后遗症，如脱水、低血压和肾功能衰竭可能会在来那替尼治疗期间发生。应监测患者的腹泻情况，并根据需要使用额外的止泻药，当发生严重腹泻并脱水时，根据需要给予液体和电解质，停用来那替尼，并减少后续剂量。根据临床指示进行粪便培养，以排除3级或4级腹泻的感染性原因，或任何级别的腹泻伴并发症。

2.肝毒性

来那替尼会造成肝脏毒性，其特征是肝酶增加。总胆红素、谷丙转氨酶、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶应在来那替尼开始治疗前的前3个月每月测量一次，然后在治疗期间和临床指征时每3个月测量一次。出现3级腹泻或任何肝毒性体征或症状(如疲劳加重、恶心、呕吐、右上腹压痛、发热、皮疹或嗜酸性粒细胞增多)的患者也应进行这些试验。

3.胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，来那替尼在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。在用药期间应告知孕妇胎儿可能面临的风险。建议有生育能力的女性在治疗期间和最后一次用药后至少1个月内采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

1.来那替尼对晚期或转移性乳腺癌的治疗效果

在一项随机、多中心、开放标签的临床试验中，621名转移性HER2阳性乳腺癌患者参与了该试验。患者被随机分组(1:1)，在第1-21天接受来那替尼240mg，每日一次，联合卡培他滨750mg/m2，在第1-14天，每日两次，每21天一个周期(L+C组)，拉帕替尼1250mg，每日1次，联合卡培他滨1000mg/m2，在第1-14天，每日两次，每21天一个周期(N+C组)。

在无进展生存期、中枢神经系统疾病干预、缓解率和缓解持续时间等方面有一定的优势，但在总生存期和不良事件方面没有显著差异。两组的治疗停药率和患者生活质量相似。

(八)药物相互作用

1.其他药物对来那替尼的影响

抑酸药包括PPI(质子泵抑制剂)：奥美拉唑(消化性溃疡)、雷贝拉唑(消化性溃疡、胃食管反流)、泮托拉唑(消化性溃疡、胃食管反流、卓-艾氏综合征、消化道出血)等药物，以及H2RA(H2受体拮抗剂)：西咪替丁(消化性溃疡、胃食管反流、消化道出血、急性胰腺炎、烧伤、带状疱疹、荨麻疹)、雷尼替丁(消化道溃疡、非溃疡性消化不良、消化道出血、胃黏膜损害)、法莫替丁(消化性溃疡、胃食管反流、消化道出血、急性胃黏膜病变)等药物。

CYP3A强抑制剂包括伊曲康唑(广谱抗真菌药)、酮康唑(广谱抗真菌药)、伏立康唑(广谱抗真菌药)、阿扎那韦(艾滋)、利托那韦(抗病毒)、克拉霉素(抗生素)等药物。

CYP3A强诱导剂包括利福平(抗结核)、利福喷丁：(结核、麻风{抗金黄葡萄球菌})、苯妥英(抗癫痫、抗心律失常、三叉神经痛{精神类})、卡马西平(癫痫、三叉神经痛{镇痛药})、巴比妥(抑制中枢神经系统、抗惊厥、抗癫痫)、圣约翰草(治疗抑郁症焦虑烦躁、失眠)等药物。

2.来那替尼对其他药物的影响

(1)某些P-糖蛋白(P-gp)底物

同时使用来那替尼会增加P-gp底物的浓度，这可能会增加这些底物的不良反应风险。监测某些P-gp底物的不良反应，对于这些底物，最小的浓度变化便可能会导致严重的不良反应。

P-gp底物包括帕唑帕尼(晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌、非小细胞肺癌)、依维莫司(晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤)、地高辛(高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、房颤、房扑、心动过速)、达比加群酯(非瓣膜性房颤患者的卒中、全身性栓塞)、利伐沙班(术后深静脉血栓和肺栓塞、非瓣膜性房颤患者的卒中、丙肝)、阿哌沙班(术后深静脉血栓)等药物。

(九)储存条件

应在可控室温下储存，温度控制在20°C至25°C，可以在15°C至30°C温度下运输。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。