克唑替尼(Crizotinib)的说明书

克唑替尼是一种非常有效的治疗非小细胞肺癌的药物，它是一种酪氨酸激酶抑制剂，专门设计用于抑制癌细胞的生长和扩散。这种药物已经被广泛地应用于临床治疗，可以显著地延长患者的生存期。目前已经在国内上市，本文就的克唑替尼适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2.克唑替尼胶囊可用于ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

(二)用法用量

1.患者选择

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。

2.推荐剂量

(1)克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，与食物同服或不同服，直至疾病进展或患者无法耐受。

(2)胶囊应整粒吞服。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

(3)发生不良反应时的剂量调整推荐的减少剂量方法如下：

①第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次。

②第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次。

③如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服。

3.肝损害患者

克唑替尼主要在肝脏代谢。肝损害患者应谨慎使用克唑替尼进行治疗。根据NCI的分类，对于轻度肝损害患者(AST>ULN且总胆红素£ULN，或AST为任何值且总胆红素>ULN但£1.5倍ULN)，无需调整克唑替尼起始剂量。对于中度肝损害患者(AST为任何值，总胆红素>1.5倍ULN且£3倍ULN)，推荐的克唑替尼起始剂量为200mg每天两次。对于重度肝损害患者(AST为任何值，总胆红素>3倍ULN)，推荐的克唑替尼起始剂量为250mg每天一次。

4.肾损害患者

根据群体药代动力学分析，对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60至89ml/分钟)和中度([CLcr]为30至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30ml/分钟)患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250mg，口服，每日一次。

5.合用CYP3A强抑制剂时的剂量调整

避免合并使用CYP3A强抑制剂。若无法避免合并使用CYP3A强抑制剂，应减少克唑替尼胶囊剂量至250mg口服，每天一次。停止使用CYP3A强抑制剂后，恢复克唑替尼胶囊剂量至使用CYP3A强抑制剂前的水平。

(三)适用人群

成人。儿童、哺乳期妇女及年老体弱者应在医生指导下使用。

(四)禁忌

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分过敏的患者。

(五)副作用

1.最常见的不良反应是：

肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎、QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失、胃肠道异常、水肿、发热、感染、体重增加、肌肉骨骼和结缔组织异常肢体疼痛、肌肉痉挛和神经系统异常。

2.最常见的实验室检查异常是：

中性粒细胞减少淋巴细胞减少、谷丙转氨酶(ALT)升高、谷草转氨酶(AST)升高、低磷血症。

(六)注意事项

1.ALK阳性和ROS1阳性情况的评估

对患者是否为ALK阳性或ROS1阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。

2.肝毒性

转氨酶升高通常发生在治疗的前2个月内。肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据说明书进行临时暂停给药、减量或永久停药。

3.间质性肺病/非感染性肺炎

接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎，通常发生在开始接受克唑替尼胶囊治疗后的最初3个月内。如果患者有间质性肺病/肺炎指征，应监测其肺部症状。如果怀疑出现间质性肺病/肺炎，应暂停本品治疗。鉴别诊断间质性肺病样疾病时应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。应排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗。

4.QT间期延长

(1)接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc间期延长，可导致室性心动过速或猝死的风险增加。先天性长QT综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG和电解质(如：血钙、镁、钾)，并建议定期监测ECG和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。

(2)QTc大于500ms或与基线相比的变化大于或等于60ms并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2个单独的ECG上QTc大于500ms的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至QTc小于或等于480ms，然后继续按表2中描述的减少剂量。

5.心动过缓

(1)接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能会出现症状性心动过缓(如：晕厥、头晕、低血压)。

(2)尽可能避免克唑替尼与其他已知可引起心动过缓的药物(如β-受体阻滞剂、维拉帕米和地尔硫卓之类的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)同时使用。应定期监测心率和血压。如果出现心动过缓，重新评估已知会引起心动过缓的合并用药。出现心动过缓时按建议暂停给药、减量或永久停用克唑替尼胶囊。

6.严重视力丧失

根据报告，视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因。新发严重视力丧失(单眼或双眼最佳矫正视力小于20/200)的患者应停用克唑替尼。如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查。

7.胚胎毒性

根据克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用后可能会给胎儿带来伤害。应告知妊娠妇女本品对胎儿的潜在风险。应告知具有生殖能力的女性在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少45天内使用有效的避孕措施。有些男性具有有生育能力的女性伴侣，应告知男性患者在接受克唑替尼治疗期间及最后一次给药后至少90天内使用避孕套。

8.此外，还报告了以下注意事项：

ALK检测、ROS1检测、心力衰竭、胃肠道穿孔、肾功能影响、光敏感性、药物-食物相互作用、非腺癌成分的NSCLC、膳食钠和对驾驶和使用机械能力的影响。

(七)治疗效果

1.克唑替尼治疗ROS1重排的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效

ROS1状态通过FISH或逆转录酶聚合酶链反应测定。所有患者均接受克唑替尼治疗，起始剂量为250mg，每日两次。这些发现为ROS1重排的晚期NSCLC的OS提供了新的基准，并继续表明克唑替尼在该分子亚组中具有临床意义的益处和安全性。

(八)药物相互作用

1.其他药物对克唑替尼胶囊的影响

(1)强效或中效CYP3A抑制剂

克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用会导致克唑替尼血浆浓度升高，这可能会增加克唑替尼胶囊的不良反应风险。避免合并使用下列CYP3A强抑制剂(包括但不仅限于)：克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、醋竹桃霉素、伏立康唑、西柚或西柚汁。若无法避免合并使用CYP3A强抑制剂，应减少克唑替尼胶囊剂量。应谨慎与中度CYP3A抑制剂合并用药。

(2)CYP3A强诱导剂

克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用会导致克唑替尼血浆浓度降低，这可能会减弱克唑替尼胶囊的疗效。避免合并使用下列CYP3A强诱导剂(包括但不仅限于)：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

2.克唑替尼胶囊对其他药物的影响

(1)CYP3A底物

与克唑替尼合用会导致CYP3A底物的血浆浓度升高，这可能会增加这些底物的不良反应风险。避免合并使用克唑替尼胶囊与CYP3A底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)，因为极小的浓度变化可能导致严重不良反应。若无法避免合并使用克唑替尼胶囊，应按照经批准的产品说明书减少CYP3A底物剂量。

(2)可延长QT间期的药物

克唑替尼胶囊可延长QT/QTc间期。避免合并使用克唑替尼胶囊与可延长QT间期的药物。

(3)可引起心动过缓的药物

克唑替尼胶囊可引起心动过缓。避免合并使用克唑替尼胶囊与可引起心动过缓的药物(例如β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、可乐定和地高辛)。

(九)储存条件

本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。在30°C以下保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。